研究

1. 胎児期および幼少期のストレスが脳の可塑性に及ぼす影響

急速に変化する現代社会における家族構成の変化は、親子関係、特に母子関係を中心とした社会環境に大きな影響を与えており、幼少期の虐待など、劣悪な養育環境によるストレスが、視床下部-下垂体-副腎皮質系などのプログラミングに影響を及ぼし、成長過程及び成長後の脳の機能・構造に重大かつ継続的な諸問題を引き起こし、成長後にうつ病、心的外傷後ストレス障害（PTSD)、薬物依存などに罹患する確率が上昇することなどが報告されています。しかし、幼少期の一過性のストレスが生涯にわたって行動に影響を及ぼす分子基盤は未だ完全には解明されていません。そこで本研究では、「幼少期の養育環境が、DNAのメチル化やヒストンの修飾といったエピジェネティックな機構により特定の遺伝子の発現を長期にわたり変化させ、生育後の脳の神経回路形成や可塑性、内分泌の調節機構などに影響を与える」という仮説のもとに、母子分離ストレス負荷モデル動物を用い、幼少期ストレスが発達期および成長後の脳に及ぼす影響を、遺伝子と環境との相互作用を切り口に、分子から行動レベルまで生物階層性の階段を追って研究を進めています。そして、幼少期養育環境と精神神経疾患などとの関連性の分子基盤の解明、さらに生育後の精神神経疾患の予防・治療法の開発を目指しています。

2. モデルマウスの集団内行動解析

ヒト疾患の病態解明と診断・治療法開発のため、これまで様々な動物モデルが作成され、分子レベルから細胞、組織、個体レベルまで様々な階層で基礎研究が展開されてきました。個体レベルの“行動”は、モデル動物の最終的なアウトプットであり、病態メカニズムの理解に重要です。これまで開発･実施されたモデルマウスの行動試験の多くは、「活動量」、「情動」、「記憶」など特定の指標を解析するために最適化されており、多くの発見に貢献してきました。しかしながら、これらの行動試験は普段の生活環境から切り離された実験環境の中で、数分から十数分程度の短時間、1匹の個体を解析対象として行われるのが一般的です。しかしながら、発達障害やうつ病などの当事者が日常生活の中で直面する困りごと(症状)は「学校や会社で馴染めない」、「ひきこもり」など家族や学校･会社といった社会的文脈の中で表出するものが多く、モデルマウスにおいても社会的文脈のある集団生活の中での行動を解析する必要があります。そこで我々は集団内においてマウスの個体を識別する独自の方法を考案し、集団内においてマウスの行動を長期的に解析可能なシステムの開発を進めてきました。このシステムを用いて、幼少期の生育環境を操作したマウスや発達障害モデルマウスの集団内における行動解析を行っています（Endo etal, 2018; Endo etal, 2019）。

3. 骨格筋萎縮の病態解明と回復を促す物理的刺激の探索

超高齢社会を迎えた我が国において、加齢や不活動に伴う骨格筋の萎縮・機能低下は要介護状態を招く大きな要因の一つとして社会的に重要な問題となっています。骨格筋は身体を動かすだけでなく、マイオカインと呼ばれる生理活性物質を分泌する内分泌器官としても全身の健康維持に関わっているため、その衰えを防ぎ、衰えた骨格筋の回復を促すことは人々が生涯にわたって自立した生活を送る上で欠かせません。運動がその有効な手段であることは広く知られていますが、疾病や障害により自ら身体を動かすことが難しい場合も少なくなく、運動に代わる、あるいは運動を補完しうる治療手段の確立が求められています。そこで、本研究では骨格筋の病態に好影響をもたらす物理的刺激に着目し、その効果と作用機序を組織学的・生化学的・分子生物学的手法を用いて多角的に検討しています。これまでに、温熱や拡散型圧力波が筋衛星細胞を活性化し、萎縮した骨格筋の回復を促進することなどを明らかにしてきました。これらの知見は運動が困難な状況にある患者に対しても適用しうる、身体への負担の少ない新たな治療手段の開発につながる可能性を秘めています。今後はこれらの物理的刺激が骨格筋にもたらす効果の分子基盤をさらに解明するとともに、運動の効果を選択的に再現しうる新たな治療手段の開発にも取り組んでいきたいと考えています。